Иммунотерапия CAR-T за годы работы закрепилась как одна из крупнейших революций в онкологии. При опухолях крови, включая лейкемию и лимфому, она обеспечивает выживаемость выше 80 %. Однако при лечении солидных опухолей эта технология долгое время показывала ограниченные результаты.
Исследование Science под руководством Мишеля Саделайна
Новый этап в развитии подхода описало исследование, опубликованное в журнале Science. Работу возглавил Мишель Саделайн, один из «отцов» CAR-T-терапии и директор Инициативы клеточной терапии рака в Центре комплексного лечения рака Герберта Ирвинга при Колумбийском университете. Он также является недавним лауреатом премии Fronteras del Conocimiento фонда FBBVA.
В исследовательскую команду вошла Софи А. Ханина из Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Ученые сосредоточились на белке CD70, который аномально проявляется во многих типах рака.
CD70 выявили в ультранизких количествах
Ранее ученые считали CD70 нерегулярной мишенью, поскольку многие опухолевые клетки давали отрицательный результат при его поиске. Исследователи установили, что такие клетки все же содержат CD70, но в ультранизких, почти недетектируемых количествах. Это наблюдение стало основой для разработки нового подхода распознавания опухолей.
Рецептор HIT и усиление CAR-T
Для обнаружения минимальных сигналов команда разработала новый молекулярный локатор — рецептор HIT. Он работает независимо от HLA и имитирует естественный механизм распознавания угроз Т-клетками, что позволяет уничтожать клетки даже при крайне низком уровне сигнала CD70.
Параллельно исследователи усилили устойчивость CAR-T-клеток. Они добавили ко-стимуляцию с участием молекул CD80 и 4-1BBL, чтобы Т-клетки дольше сохраняли активность и не истощались до завершения противоопухолевого действия.
Предклинические результаты и оценка безопасности
В предклинических моделях, включая эксперименты на мышах и культуры клеток пациентов, комбинация рецептора HIT и дополнительной ко-стимуляции привела к полной и длительной эрадикации опухолей почки, яичников и поджелудочной железы. Эти результаты получили там, где стандартные CAR-T-терапии ранее не справлялись.
Исследователи проверили более 30 типов нормальных тканей. Анализ показал, что CD70 практически отсутствует в здоровых органах, за исключением некоторых активированных клеток иммунной системы, и команда не зафиксировала токсичность выше уровня уже применяемых CAR-T-терапий.
Луис Альварес-Вальина, руководитель подразделения клинических исследований в иммунотерапии рака CNIO-HMarBCN (испанский онкологический исследовательский консорциум), указал на возможные риски токсичности и ограничения предклинической стадии. Саделайн назвал следующими задачами оптимизацию массового производства модифицированных клеток и поиск финансирования для первых клинических испытаний с участием людей.
Оригинал: источник
